La découverte d'un déséquilibre lipidique pourrait profiter aux patients mucoviscidosiques
Source: Forum "Newsgroup
Yahoo", groupe de discussion en langue anglaise qui s'appelle "crataegus",
et qui est dévolu aux médecines alternatives dans la muco, mais on y parle
aussi traitements classiques.
Merci à Isabelle et François qui ont relayé cette
info, et ainsi qu'à Thierry, notre traducteur préféré,
qui nous a communiqué, et traduit cet article ;-)
La
découverte d'un déséquilibre lipidique pourrait profiter aux patients
mucoviscidosiques
Janet Fricker Drug Discovery
(Mise
en ligne le janvier 2003)
La découverte d'un déséquilibre lipidique chez un modèle de souris mucoviscidosique ouvre la voie à un nouveau traitement pour les patients mucoviscidosiques. Des chercheurs de la Medical School de Harvard (Boston, MA, USA) ont constaté que la correction de ce déséquilibre en acide gras inverse la pathologie observée sur le modèle 1 de souris mucoviscidosique.
La mucoviscidose est la plus courante des maladies mortelles autosomique récessive parmi la race blanche, 1 personne sur 26 est porteuse et la maladie touche 1 nouveau né sur 2500. Les patients atteints de mucoviscidose expriment un phénotype typique caractérisé par une insuffisance pancréatique, une hypertrophie iléale, des infections pulmonaires récurrentes entraînant une insuffisance respiratoire et la mort au stade final de la maladie. L'espérance de vie moyenne d'un patient mucoviscidosique est désormais de 31 ans. Malgré les grandes avancées afin d'accroître cette espérance de vie par les progrès en matière de nutrition et d'antibiotiques, peu de progrès sont accomplis actuellement. En 1989, le gène responsable de la mucoviscidose a été décrit comme correspond au canal chlore couplé à l'ATP qui est régulé par phosphorylation d'une protéine kinase AMPc dépendante.
Déséquilibre lipidique dans la mucoviscidose
Il devient évident que les canaux chlore régulent plusieurs fonctions cellulaires y compris la fluidité des sécrétions cellulaires, l'inflammation et la production de certains acides gras. Toutes ces fonctions sont anormales dans la mucoviscidose et ceci pourrait expliquer les symptômes communs.
Les principaux
chercheurs sur le projet, Steven Freedman (gastroentérologue et biologiste
cellulaire) et Juan Alvarez (expert en matière de lipides), se sont intéressés
au déséquilibre lipidique après que des études ont montré que les patients
mucoviscidosiques présentaient des déséquilibres en acide gras quel que
soit leur état nutritionnel. En se servant de souris de l'UNC (Université
de Caroline du Nord) dont on a implanté le gène de la mucoviscidose, l'équipe
a déterminé s'il existait des anomalies d'acide gras dans les cellules
régulées par le gène de la mucoviscidose, étant donné que les précédentes
études s'étaient limitées à l'examen de plasma et non de tissus. Les souris
ne reproduisent pas complètement ce que l'on peut constater chez les humains.
Elles présentent des insuffisances pancréatiques et intestinales mais
pas de problèmes pulmonaires. L'explication est qu'elles semblent avoir
des canaux chlore parallèles qui ne sont pas présents dans l'intestin
alors qu'ils le sont dans les poumons, déclare Freedman.
Acide arachidonique et ADH
Après le
sacrifice des animaux, leurs poumons, pancréas et ileum ont été extraits
et les cellules régulées par le gène CF isolées. Le canal pancréatique
et les cellules acineuses ont été isolés ainsi qu'une suspension totale
de cellules pulmonaires (après retrait des cellules sanguines) et les
cellules mucosales iléales. Les lipides ont alors été extraits des suspensions
cellulaires par l'utilisation de chloroforme et de méthanol. Après méthylation,
les différents types d'acides gras présents ont été mesurés par chromatographie
gazeuse. Sur les 50-100 acides gras mesurés, seuls deux étaient différents
entre les souris mucoviscidosiques et les souris saines. Les chercheurs
ont constaté une augmentation par deux de l'acide arachidonique phospholipide
dépendant et une baisse de moitié de l'acide docosahexaénoique (ADH) phospholipide
dépendant dans toutes les cellules prélevées chez les souris mucoviscidosiques.
En outre, l'administration de 40 mg de ADH à des souris mucoviscidosiques
pendant une période de sept jours a suffi à renverser complètement les
modifications pathologiques observées sur le pancréas et l'iléum.
Etant donné que les souris mucoviscidosiques n'affichent pas de symptômes
pulmonaires, il a été nécessaire de provoquer des pneumonies. Des souris
saines et des souris mucoviscidosiques de poids identiques ont reçu une
dose aérosolisée d'endotoxine de Pseudomonas (la bactérie la plus courante
constatée dans les poumons des humains mucoviscidosiques) pendant 15 minutes
durant trois jours. Les animaux ont ensuite été sacrifiés et il a été
constaté une augmentation de la réponse inflammatoire (indiquée par le
nombre de neutrophiles présents) par rapport aux souris saines.
Cependant, lorsque les souris mucoviscidosiques ont été traitées avec l'ADH, l'inflammation pulmonaire s'est avérée être identique à celle constatée sur les souris saines. L'équipe suppose que les déficiences dans le gène CF entraîneraient un défaut primaire dans la biosynthèse de l'ADH conduisant sans doute à une compensation par l'augmentation du taux d'acide arachidonique. Le déséquilibre d'acide gras induit pourrait expliquer quelques un des symptômes courants de la mucoviscidose étant donné qu'une quantité trop importante d'acide arachidonique peut accroître l'inflammation, par l'activation des prostaglandines. De plus, les prostaglandines pourraient activer la sécrétion de mucine, augmentant la production de mucus, alors qu'une absence relative d'ADH pourrait modifier la fonction membranaire en diminuant la fluidité de la membrane.
Les données préliminaires, présentées par l'équipe lors de la Conférence Nord-Américaine sur la Mucoviscidose (Seattle, WA, USA) en octobre 1999, indiquent des résultats similaires chez les humains mucoviscidosiques.
En collaboration avec Brian O'Sullivan (Université du Centre Médical du Massachusetts, MA, USA), Freedman et Alvarez ont comparé des échantillons de biopsie de muqueuse nasale et rectale entre 10 patients mucoviscidosiques et 10 sujets sains et ont constaté des effets similaires sur les taux d'ADH et d'acide arachidonique par rapport aux taux présents chez les souris mucoviscidosiques.
Etudes à venir
L'équipe travaille actuellement en collaboration avec Genzyme Corporation (Cambridge, MA, USA) et la Fondation Cystic Fibrosis (Bethesda, MD, USA) pour proposer une formule modifiée d'ADH pour des essais cliniques. D'après nos études, nous savons que l'ADH doit être pur car l'administration de quelques acides gras a en fait aggravé la maladie chez les souris. Etant donné qu'il n'existe pas de préparation pure disponible, nous développons la nôtre, déclare Freedman. En outre, nous devrons surmonter les problèmes d'absorption car la plupart des patients mucoviscidosiques présente une insuffisance pancréatique. Ils espèrent mener un essai clinique de Phase I/II, qui examinera les questions de sécurité et d'efficacité à la mi-2000.
Freedman pense que le traitement par ADH pourrait présenter des applications pour d'autres pathologies. Plus de 880 mutations du gène CF ont été décrites. Alors que certaines mutations entraînent une forme classique de mucoviscidose, d'autres mutation plus modérées entraînent d'autres maladies. On estime que 60% des personnes ayant une pancréatite chronique ou récurrente, 30% des sinusites chroniques, 20% de l'asthme ainsi que 30% des hommes se rendant dans des cliniques de fertilité présentent une mutation du gène CF. Ainsi, le traitement par ADH pourrait s'avérer utile pour toutes ces anomalies génétiques.
Références [1] Freedman S.D. et al. (1999) Un déséquilibre lipidique membranaire joue un rôle dans l'expression phénotypique de la mucoviscidose chez la souris transgénique. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 96:13995-14000..
[2] Roulet M. et al. (1997) Déficiences d'acides gras essentiels chez les jeunes patients mucoviscidosiques bien alimentés Eur. J.. Pediatr., 156:952-956.
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